Kisah Malignant dibuka dengan sebuah teror di sebuah asylum. Teror tersebut menyebabkan semua orang terluka hingga kehilangan nyawa. Ketika Dr. Florence Weaver (Jacqueline McKenzie ) tiba di lokasi, dia langsung memutuskan untuk menyudahi segalanya.
Cerita kemudian bergerak ke kehidupan Madison Lake (Annabelle Wallis). Madison yang mengeluh merasakan sakit ketika hamil, memilih untuk pulang ke rumah dan beristirahat. Sayangnya di rumah dia terlibat cekcok dengan sang suami hingga akhirnya kepalanya terbentur.
Saat tertidur Madison melihat kalau sang suami di serang oleh orang yang masuk ke dalam rumahnya secara paksa. Ketika terbangun, Madison menemukan sang suami bersimbahan darah, sementara dirinya ikut diserang oleh orang tersebut.
Kepolisian setempat langsung mendatangi rumah Madison. Di sana mereka menemukan mayat sang suami dan Madison yang tidak sadarkan diri. Di rumah sakit Madison tersadar dan baru mengetahui kabar sang suami dan anak di dalam kandungannya.
Anak di dalam kandungan Madison tidak selamat, sehingga Madison mengalami depresi berat. Untunglah sang adik, Sydney Lake (Maddie Hasson), datang dan membantunya.
Setelah keluar dari rumah sakit, teror orang yang masuk ke dalam rumah tetap menghantui Madison. Kondisi semakin aneh ketika Madison tertidur dan memimpikan sebuah kasus pembunuhan yang merenggut nyawa Dr. Florence Weaver.
Esok harinya, Madison terbangun dan mendengar kalau Dr. Florence Weaver benar-benar mati terbunuh oleh orang yang tidak di kenal. Sejak saat itu Madison selalu mendapatkan mimpi aneh yang menyerang beberapa orang yang pernah membantunya di masa lalu.
Kenapa mimpi itu terjadi? Siapakah orang yang menyerang Madison dan Dr. Florence?
