Film Cruella dimulai dari masa kecil Estella (Seifert-Cleveland) yang harus keluar dari sekolahan karena dicap nakal dan buruk oleh sekolah tersebut. Padahal aslinya Estella kecil cenderung sangat jenius dalam urusan mode. Hal ini terlihat dari baju dan hiasan yang dia kenakan sepanjang sekolah.
Estella ternyata memiliki dua sisi kepribadian. Bila sisi normalnya dipanggil sebagai Estella, maka sisi jahat dan narsisnya dipanggil sebagai Cruella.
Waktu kemudian bergerak cepat, Estella dewasa (Emma Stone) yang yatim piatu, beraksi di jalanan sebagai perampok ataupun maling kecil-kecilan. Dalam setiap aksinya, Estella selalu ditemani oleh Jasper (Joel Fry) dan Horace (Paul Walter Hauser). Mereka bertiga sudah seperti saudara kandung yang tidak bisa dipisahkan begitu saja.
Suatu waktu dalam aksi mereka, Estella melihat sebuah rumah mode di seberang jalan. Melihat hal tersebut Jasper akhirnya melakukan penyusupan untuk membuat Estella bekerja di rumah mode tersebut.
Walaupun pada akhirnya Estella bekerja di rumah mode yang dimaksud, tapi dia hanya bekerja sebagai tukang bersih-bersih yang tidak terlalu penting.
Dalam sebuah shift malam yang dipenuhi dengan minuman keras, Estella melihat kalau pajangan di rumah mode tersebut terlalu jelek dan membosankan. Karena itu dia “menghias” ulang pajangannya dengan gaya yang dia inginkan.
Paginya Estella terbangun di jendela pajangan, dengan kondisi sangat kacau. Saat hendak dipecat dari pekerjaannya, Baroness (Emma Thompson) datang untuk merekrut Estella. Rupanya dia terkesan dengan pekerjaan Estella yang tidak biasa.
Dari situ jalan baru Estella untuk masuk ke dunia bisnis mode semakin terbuka luas. Yang jadi masalah di sini adalah, ada banyak sekali pekerjaan dan kejutan yang menanti Estella di tempat Baroness. Apakah Estella sudah siap dengan semua itu?