Harlan Thrombey (Christopher Plummer) adalah seorang novelis misteri yang sangat terkenal. Dia sanggup memproduksi dua novel dalam satu tahun, dan semua novel miliknya laku keras di pasaran hingga kerap dicetak ulang dan diterjemahkan ke berbagai macam bahasa.
Sayang kehidupan pribadi Harlan tidak seindah karirnya sebagai novelis. Dia memiliki tiga orang putra dan putri. Anak yang paling tua Linda Drysdale (Jamie Lee Curtis) adalah seorang real estate mogul yang memiliki suami bernama Richard Drysdale (Don Johnson). Mereka berdua memiliki seorang anak yang bernama Hugh "Ransom" Drysdale (Chris Evans).
Anak yang kedua adalah Neil yang sudah meninggal dunia. Neil memiliki seorang istri bernama Joni Thrombey (Toni Collette) dan seorang anak perempuan yang bernama Megan "Meg" Thrombey (Katherine Langford).
Anak yang terakhir adalah Walter "Walt" Thrombey (Michael Shannon) yang menikah dengan Donna Thrombey (Riki Lindhome). Mereka berdua memiliki seorang anak bernama Jacob Thrombey (Jaeden Martell).
Anak, menantu, dan cucu Harlan ini memiliki masalah yang berbeda-beda, sehingga keluarga tersebut sangat disfungsional. Mereka semua hanya digerakan oleh uang yang kebetulan dimiliki oleh Harlan dengan jumlah yang sangat banyak dan bisa dibilang tidak terbatas.
Suatu hari Harlan Thrombey menggelar acara ulang tahunnya ke-85. Semua anak, menantu, dan cucu Harlan datang ke acara tersebut. Yang jadi masalah adalah, esok paginya Harlan ditemukan tewas bunuh diri oleh sang suster, Marta Cabrera (Ana de Armas).
Kematian Harlan ini membuat geger seluruh dunia, sebab polisi dan penyelidik menemukan kalau kematian tersebut merupakan murni bunuh diri di ruangan tertutup. Mendengar hal tersebut semua anggota keluarga Thrombey sangat sedih, tapi mereka juga mengharapkan pembagian warisan yang tidak ternilai harganya.
Momen pembagian warisan tersebut harus terhenti sejenak karena hadirnya Benoit Blanc (Daniel Craig). Blanc merupakan detektif swasta terkenal yang disewa secara rahasia untuk menyelidiki kasus ini. Blanc percaya kalau kematian Harlan ini sangat unik dan tidak lazim. Sebuah kasus kematian yang tidak ada intinya, layaknya sebuah donat yang berlubang di tengahnya.