Film The Guilty berkisah tentang Joe Baylor yang berprofesi sebagai polisi dari Departemen Kepolisian Los Angeles. Ternyata dia harus dipindahtugaskan menjadi operator telepon darurat 911 karena tersandung sebuah kasus.
Saat sedang menunggu keputusan pengadilan atas masalahnya, tiba-tiba Joe mendapatkan telepon dari perempuan bernama Emily Lighton yang mengaku tengah diculik. Joe menganalisis suara yang terdengar dan memperkirakan bahwa Emily sedang berada di sebuah van berwarna putih.
Akan tetapi, sebelum mendapat informasi lebih jauh, perempuan itu sudah menutup sambungan teleponnya. Dengan tanggap Joe meminta bantuan petugas patroli jalan tol California untuk menangkap mobil van berwarna putih tersebut.
Sayangnya, petugas patroli tersebut tidak bisa melacak kendaraan tanpa plat nomor. Joe menghubungi telepon rumah Emily dan mencoba menggali informasi lebih jauh dari putri Emily, Abby, yang baru berumur 6 tahun.
Abby pun kemudian memberikan nomor seluler ayahnya yang bernama Henry Fisher. Setelah berhasil melacak van milik Henry, Joe mengirimkan petugas patroli ke rumah Emily untuk memeriksa kondisi Abby dan adiknya, Oliver.
Saat Joe mencoba menghubungi Henry, lelaki itu malah langsung menutup teleponnya. Tidak dapat menjangkau Henry, Joe pun kembali mendapatkan kabar yang mengejutkan dari petugas yang melaporkan bahwa Oliver telah tewas mengenaskan di kamarnya.
Kemudian, Joe kembali menghubungi Emily dan menyuruhnya untuk menarik rem tangan agar mobilnya berhenti. Henry akhirnya memutuskan untuk menempatkan Emily di jok belakang karena tidak senang akan kelakuan sang istrinya tersebut.
Saat kesempatan itu tiba, perempuan tersebut berhasil menghantam Henry dengan batu bata dan kabur. Tapi Joe mendengar pengakuan aneh dari Emily mengenai keberadaan ular yang ada di dalam perut Oliver dan harus dikeluarkan.
Rick, rekan Joe yang datang ke apartemen Henry menemukan dokumen terapi psikiatri milik Emily. Dari berkas teersebut diketahui bahwa wanita yang ingin diselamatkan merupakan pasien gangguan kejiwaan yang telah mengalami pengobatan.
Dan akhirnya, Joe merasa terlalu cepat mengambil keputusan dan bersikap gegabah tanpa melihat kemungkinan lain. Dia merasa bersalah.
