Cerita Bloodshot dibuka dengan sebuah misi yang dijalani oleh Ray Garrison (Vin Diesel). Dalam misi tersebut Ray berhasil membebaskan seorang sandera yang ditahan oleh teroris. Misi berjalan mulus dan Ray pulang dan disambut sang istri, Gina (Talulah Riley).
Setelah misi berakhir, Ray dan Gina pergi bersenang-senang. Sayang keduanya diculik oleh pemimpin teroris yang ingin balas dendam karena aksi Ray sebelumnya. Pada penculikan tersebut, Gina dibunuh dan Ray ditembak pada jarak point blank.
Setelah kejadian itu Ray malah terbangun di sebuah fasilitas pengembangan teknologi militer yang bernama RST. Fasilitas tersebut dipimpin oleh Dr. Emil Harting (Guy Pearce). Harting lalu menjelaskan kalau Ray merupakan “aset” dari militer Amerika yang dijadikan bahan percobaan RST.
Di RST Ray berkenalan dengan KT (Eiza Gonzalez) yang merupakan eksperimen RST lainnya. Dari perkenalan tersebut Ray mempelajari kalau dirinya sempat mati dan berhasil dibangkitkan kembali melalui teknologi nano machine.
Proses pembangkitan tersebut membuat Ray hilang ingatan dan kurang stabil sehingga dia memutuskan untuk beristirahat. Dalam istirahatnya Ray terbangun karena potongan-potongan ingatan yang mengacu pada Gina.
KT yang menemukan kalau Ray terbangun, menawarinya minum-minum. Setelah minum gelas pertamanya, Ray langsung teringat semua kejadian yang menimpanya di masa lalu. Termasuk kondisi Gina yang mati di hadapannya. Terbakar dengan niat balas dendam, Ray melarikan diri dari fasilitas RST dan mengejar orang yang mengeksekusi dirinya.