Charlie’s Angels dimulai dengan misi penahanan Jonny Smith (Chris Pang) yang dilakukan oleh Sabina (Kristen Stewart). Dalam misi tersebut Jonny berhasil diringkus, tetapi Jane (Ella Balinska) yang merupakan Angels bekas MI-6 menendang Sabina dari gedung karena dianggap mengganggu. Perilaku ini terus diingat oleh Sabina dan menyebabkan keduanya tidak akur.
Waktu berlalu dan Angels menerima misi baru yang melibatkan pencipta Calisto, Elena (Naomi Scott). Callisto adalah generator listrik berukuran mini yang bisa menghasilkan listrik murah. Elena merasa kalau Callisto adalah proyek berbahaya yang bisa diubah menjadi mesin pembunuh.
Saat Elena bertemu dengan Edgar Bosley (Djimon Hounsou) keduanya berhadapan dengan Hodak (Jonathan Tucker) sang assassin. Dalam kejar-kejaran yang berbahaya Edgar kehilangan nyawanya dan meninggalkan Elena di tangan Jane, Sabina, dan Susan Bosley.
Rupanya Bosley merupakan pangkat yang digunakan oleh para agen untuk menggambarkan jabatan mereka di dalam organisasi Charlie’s Angel. Para Boysley bertanggung jawab pada cabang Charlie’s Angels di negara tertentu hingga akhirnya mereka pensiun atau mati dalam tugas.