Flight Risk berawal dengan premis yang cukup sederhana namun langsung menarik perhatian: apa jadinya jika pesawat yang Anda naiki ternyata dikendalikan oleh seorang pembunuh bayaran?
Film ini mengikuti perjalanan seorang Deputy US Marshal, Madelyn Harris (Michelle Dockery), yang ditugaskan untuk mengawal Winston (Topher Grace), seorang sanksi pemerintah yang diduga terlibat dengan mafia kelas kakap. Harris memiliki tugas penting untuk memastikan Winston sampai dengan selamat di New York, tempat di mana ia akan memberikan kesaksian yang dapat menggulingkan jaringan mafia tersebut.
Namun, saat perjalanan di udara, Winston yang sedang duduk di belakang kursi pilot mendapati sebuah foto dan nama pilot yang tergeletak di bawah kakinya. Kejadian ini membuka mata Winston akan adanya kejanggalan di dalam pesawat tersebut, yang kemudian ia coba komunikasikan kepada Harris yang duduk di samping kursi pilot. Dari sini, ketegangan mulai memuncak ketika Winston menyadari bahwa sang pilot bukanlah pilot biasa, melainkan seorang pembunuh bayaran yang berniat membunuhnya dalam penerbangan tersebut.